Sisti G.(3), Aloisi A.(2,5), Matera M.(6), Potenza R.(4,5,7),
Ricca S.(2), Santoro G.(2),Torregrossa A.(1) y Tuve' C.(4,5,7).

1) AUSL n.6 - Servicio Sanitario Nacional, Bolonia
2) AUSL n.3 - Servicio Sanitario Nacional, Catania
3) AUSL n.8 - Servicio Sanitario Nacional, Roma
4) Centro siciliano de Física Nuclear y Estructura de la Materia, Catania
5) Departamento de Física y Astronomía, Universidad de Catania
6) Instituto de Farmacología, Facultad de Medicina y Cirugía, Universidad de Catania
7) Instituto Nacional de Física Nuclear, Sección de Catania.

Resumen. La Crioelectroforesis es una nueva técnica no invasiva para la introducción cutánea de fármacos que combina el empleo de métodos térmicos y electricos. Una adecuada "jeringa electrotermíca", constituida por un alimentador eléctrico que lleva el polo activo a un bloque de hielo conseguido al congelar la solución acuosa del fármaco, hace pasar una corriente oscilante a media diferente de cero por el circuito constituido por el electrodo activo, los tejidos a tratar y el electrodo de vuelta, constituido por una placa de goma cubierta por una buen gel conductor. El fármaco logra así alcanzar la zona a tratar, en profundidad 5-8 cm, en cantidades terapéuticamente suficientes, manteniendo una concentración irrelevante en el resto del organismo. Utilizando el estímulo térmico y eléctrico de la piel son superadas las desventajas de la ionoforesis tradicional. Aqui presentamos numerosos casos de tratamientos crioelectroforeticos de las molestias propias de la medicina deportiva.
La" jeringa" electrotermíca (CRIOTRON)

Un alimentador dedicado, (fig. 1), que produce corrientes oscilantes con valor medio diferente de cero, es conectado a un electrodo activo formado por un bloque de hielo conseguido haciendo congelar dentro de un contenedor, visibles en fig. 1, la solución del fármaco a usar. El electrodo de cierre consiste en una placa de goma conductora de gran superficie embebida por un adecuado gel. La intensidad de la corriente y la frecuencia de las oscilaciones pueden ser cambiadas por el operador según las exigencias terapéuticas. Este aparato esta cubierto por patente internacional y es utilizado actualmente en muchos estudios médicos para vehicular fármacos en el cuerpo humano para la cura de afecciones locales.

Los electrodos se ponen en directo contacto con la piel, preferiblemente al lado opuesto del miembro o del cuerpo, dejando en medio la región a tratar. Después de haber sacado la tapa del contenedor que contiene el bloque de hielo que constituye el electrodo activo, se pone el hielo en directo contacto con la epidermis y se frota dulcemente alrededor del punto de aplicación, ejerciendo una ligera presión. Mientras el hielo se derrite, la corriente pasa por la sutil lámina líquida que se produce durante el derretimiento y por los tejidos interpuestos entre los electrodos, arrastrando con ello el fármaco.

La Crioelectroforesis asocia al menos cuatro técnicas que permiten el conseguir la vehiculacion no invasiva local y profunda de los fármacos en todos los pacientes. Eso es explicado más detalladamente a continuación, pero esquematizando podemos decir que:

i) El enfriamiento de la piel en el punto de aplicación evita quemaduras y tiene un efecto de vasocronstriccion que reduce el flujo sanguíneo en la dermis, haciendo que la medicina no sea arrastrada en círculo antes de llegar a la zona a tratar;

ii) El estímulo eléctrico sobre la piel crea un efecto de microporacion de la epidermis, aumentando con ello la permeabilidad sea por la difusión que por el transporte eléctrico de los iónes activos y/o de las moléculas del farmaco,

iii) El empleo de la mezcla congelada permite el directo contacto entre solución y la piel sin el obstáculo de contenedores, por ejemplo las esponjas mojadas en solución que se usan usualmente en la ionoforesis tradicional;

iv) Cuando se derrite la solución congelada en la zona de contacto con la piel causa un automático lavado salino de la epidermis, permitiendo de evitar diferencias casuales en los tratamientos de los diferentes pacientes, en muchas condiciones ambientales debidas a diferente pH de la piel, presencia de sudor, mucha secreción sebácea, etc.

La Criolectroforesis permite por lo tanto la superación de las principales desventajas fisiológicas y mecanicas de la ionoforesis tradicional.

Experimentos sobre Animales

Experimentos sobre conejos Nuevo Zealand han sido hechos dentro del Instituto de Farmacología de la Facultad de Medicina y Cirugía de la universidad de Catania(1,3. En particular han sido vehiculadas separadamente con la Crioelectroforesis dos preparaciones, una mezcla de mucopolisacaridos (MPS), de pesos moleculares entre 5 y 10 kd, marcados con 35S radiactivo, T1/2=87 g, y un antiinflamatorio, el aminopropileno, de peso molecular alrededor de 300 kd, dentro de la rodilla de los conejos y se han medido las concentraciones de dichas preparaciones a distintas profundidades, de la epidermis a las membranas sinoviales. Los valores conseguidos han sido confrontados con aquellos medidos en sangre, orinas y heces.

En ambos casos, es decir sea por la preparación de bajo peso molecular que por los de peso molecular relativamente alto, mientras las concentraciones sistémicas, representadas por los valores en la sangre y en los excrementos, han sido muy bajas, las concentraciones locales son sensiblemente más altas, cerca de 20 - 30 veces aquellas sistémicas, también después de un tiempo relativamente largo de la aplicación (más de 6 horas) y a la profundidad de la membrana sinovial.

A título de ejemplo se remontan aquí, en mg/kg, los niveles de concentración de MPS después de 6 horas de la aplicación, valores iguales acerca de la mitad de aquellos medidos a una hora de la aplicación, excepto que en la sangre, donde son duplicados, alcanzando lo máximo,: Epidermis =9,0. 3,2, Faja = 5,4. 2,2, Capsula=3,3 1,9, Membrana Sinoviale= 4,0. 0,7, plasma = 0,31. 0,03, Heces = 0, Orina = 0.

Los valores medidos enseñan que mientras las concentraciones sistémicas, representadas por los valores en la sangre y en los excrementos, las concentraciones locales son muy bajas y son sensiblemente más altas, cerca de 20 - 30 veces aquellas sistémicas, también después de un tiempo relativamente largo de la aplicación. El tiempo además de largo, hace pensar, que se necesitan ulteriores comprobaciones, a un secuestro celular del principio activo, probablemente atado a la movilidad de la membrana celular inducida por las tensiones aplicada.

Modelo del Transporte y Dosificación de los Fármacos

Medidas de conductividad eléctrica de las soluciones congeladas de fármacos han sido hechas en laboratorio y las conclusiones son aquí seguidamente indicadas.

El fármaco, inicialmente disuelto en agua, se separa casi completamente del agua cuando la solución es congelada, quedando entrampado en la mezcla sólida: los electrólitos, por lo tanto, se encuentran disociados en agua, pero no en el hielo.
Por añadidura, la movilidad iónica en el hielo es muy baja.
Consecuentemente la conductividad de la mezcla congelada es muy baja, algunos.h A/V.

Al contrario, en todas las aplicaciones clínicas de la Crioelectroforesis las corrientes mesuradas son mucho más altas (entre 100 y 1000 veces).

Ellas pasan por lo tanto esencialmente por la sutil película líquida que se forma durante la fusión del hielo, cuando ello es puesto en contacto con las superficies más calientes como aquellas de la epidermis y del aire de la estancia.

En esta sutil película, que cubre el hielo a partir del alma metálica del electrodo activo hasta la piel, se forma la solución acuosa del electrolita y la corriente eléctrica puede ser transportada eficazmente.

Basta ya un espesor de 0,3 mm para dar al sistema la conductibilidad que tiene en las aplicaciones clínicas.

Cuando se hace pasar corriente por esta película de hielo fundente y los tejidos interpuestos entre el electrodo activo y aquel de vuelta, el fármaco se vehiculiza en tres modos, que pueden coexistir todo o en parte: i) por difusión; ii) por electro-osmosis; iii) por electroforesis. La disociación electrolítica del fármaco sólo es necesaria en este último caso. En los otros dos casos también moléculas neutrales pueden ser vehiculadas, pero la solucion tiene que ser en todo caso conductora por los excipientes electrolíticos.

Las ventajas no indiferentes que se consiguen de la asociación de las técnicas térmicas y eléctricas de que hace empleo la Crioelectroforesis se clarifican en cuanto se empieza a estudiar la fisiología del transporte de los fármacos a ella unida.

El empleo de corrientes relativamente altas, 5 - 10 MA, no causa quemaduras, serio handicap de la iontoforesi tradicional, porque la piel es enfriada por el hielo.

El frío además ejerce una acción vasoconstrictora que evita a la medicina de ser arrastrada en círculo en el lecho capilar de la dermis antes de llegar a la zona a tratar. Eso permite al fármaco de penetrar más profundamente y reduce con ello de manera sustancial la difusión sistémica. Prueba de tal mecanismo se tiene en las aplicaciones por anestesia local en campo flebologico, donde la anestesia en las capas profundas es mejor que aquel de los estratos superficiales.

La parte oscilante de la tensión sobrepuesta puede reforzar la vasoconstricción estimulando las terminaciones nerviosas de la superficie a tratar, pero su acción principal semeja ser la de aumentar la permeabilidad de la piel por el efecto de microporazione, y de promover la movilidad de la membrana cellular. Eso permite de alcanzar localmente también concentraciones terapéuticamente eficientes en profundidad.

La cantidad de fármaco que atraviesa la piel depende poco en todo caso de la cantidad total de fármaco disuelto en la solución: ella depende casi exclusivamente del producto It de la corriente ,I( que regula la intensidad del transporte), por el tiempo t de aplicación, de la frecuencia (que regula la permeabilidad de la piel) y de la relación entre las moleculas de fármaco y aquellas totales de excipientes disueltas en el agua. La dosificación se hace por lo tanto regulando oportunamente estas tres cantidades, mas que la dosis total a poner en solución.

La Crioelectroforesis en Medicina del Deporte

Las aplicaciones clínicas comunes de la Crioelectroforesis conciernen al vasto campo de las terapias antiinflamatorias, en neuroreumatologia, en medicina del deporte, en la terapia del dolor en general, el campo de la medicina estética, la anestesia local, las infecciones localizadas.

La más reciente casuística oficial (2000 – 2001) por aplicaciones en Fisiatría y Medicina del Deporte indicada en el tablero adjunto con número de casos, número de aplicaciones y fármacos usados.

TABLERO 1. Aplicaciones de la Crioelectroforesis en Fisiatría y Medicina del Deporte

a. Follow up máximo: 8 meses;
b. cada aplicación corresponde al un bloque de hielo de 50 ml con 1 ampolla de cada uno de los preparados disueltos en agua antes de la congelacion, salvo indicaciónes varias
c. Ácido ialuronico: 3 ml en sol. al 2%.
Ninguno de los casos tratados ha presentado nunca efecto colateral de la terapia. El porcentaje de éxitos durante el período considerado y por las patologías indicadas en el tablero ha sido superior al 90% con un follow up máximo de 8 meses.

Conclusiones

Debido a los estudios físico-químicos y fisiológicos y los resultados clínicos conseguidos, la Crioelectroforesis semeja también ser hoy la tecnica más avanzada para el tratamiento de las afecciones locales en Medicina del Deporte, ademas de otras ramas de la práctica medica.

El modelo expuesto en el anterior párrafo sugiere que aplicaciones electivas de esta técnica puedan ser:

1. aquella en que la zona a tratar sea escasamente irrigada por la sangre;

2. aquellos en que los fármacos más eficaces puedan tener efectos colaterales indeseados, por ej. corticoides, toxina botulinica, etc.,;

iii) aquellos en que el compliance positiva del paciente sea uno de los elementos importantes para la elección de la terapia (se recuerda que la crioelectroforesis ofrece un instrumento indoloro y eficaz para el suministro local de los fármacos).

Entre las afecciones incluidas en el primer grupo, algunos de competencia de la flebologia han estado largo tiempo investigados.

Entre las afecciones que integran el segundo grupo podemos contar las anestesias locales a sujetos con intolerancia a otros tipos de anestesia.

Entre las que corresponden al segundo y tercer grupo las afecciones propias del campo de la medicina del deporte y, en particular, del estado evolutivo, que han estado también hace largo tiempo investigádas y vienen aquí ulteriormente propuestas.

BIBLIOGRAFÍA
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2. Aloisi A. et al., Proceedings of the 13th Internacionales Congreso of World Confederation of Physical Therapy (W.C.P.T), 1999, May 23rd-28th, Yokohama, Japan, edited by The Japanese Physical Therapy Association, Tokio, Japan, 1999, pág. 69;
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